dimanche 31 mai 2020


LES ANCIENS, PUISSANTS MANDARINS, N’ONT JAMAIS VRAIMENT DIGÉRÉ LE DOGME SCHWARTZIEN

(BIOTECHFINANCES N°897 27/04/2020) Méthodologistes contre praticiens, voilà deux mondes qui ne peuvent exister l’un sans l’autre mais dont l’affrontement est désormais exacerbé autour de la chloroquine. Cette polarisation a fait perdre de vue le bon sens aux scientifiques et aux décideurs. Revue de troupe, des credos et des impacts collatéraux avec Mondher Toumi.

Mondher Toumi est médecin, docteur en sciences, Pr. d’économie de la santé, Pr. de santé publique. Il est chercheur à l’unité EA 3279 à l’université Aix-Marseille. Il dirige un cabinet de conseil scientifique. Il est un expert reconnu dans l’évaluation du médicament. Il est l’auteur de plus de 200 publications et 15 ouvrages scientifiques. Mondher Toumi, est également Pdg de Creativ-Ceutical.]

La polémique relative aux évidences scientifiques [1, 2] sur la place de la chloroquine* dans le COVID-19 et la méthodologie des essais cliniques dans l’éthique de la décision médicale a quitté le monde des sciences pour se nourrir de tous les dogmes. Cette querelle trouve en France ses origines dans un passé récent, précisément chez Daniel Schwartz qui a introduit dès 1953 en France la méthode statistique dans le monde médical qui jusqu’alors était guidé par le seul humanisme. Décédé en 2009, il a laissé en héritage une école brillante de renommée internationale. Autour de cette rupture historique, s’affrontent très loin de la vraie question de la prise de décision publique dans un environnement incertain, les anciens et les modernes. Un combat de postures, d’attaques ad hominem peu reluisantes et toujours stériles submerge les médias et les coulisses académiques et privées. Les premiers ont appris de leurs maîtres que la médecine est un art soutenu par l’intime conviction. Les seconds vénèrent l’essai randomisé en double aveugle comme la référence absolue. Les anciens, puissants mandarins, n’ont jamais vraiment digéré le dogme schwartzien de la statistique et de la méthodologie en médecine, dogme nécessaire dans cette bataille. Daniel Schwartz qui, bien que non médecin, fut nommé professeur à la faculté de médecine de Paris X, a rallié à sa méthode de jeunes brillants intellectuels du milieu médical ou de l’évaluation médicale. Il a gagné face aux mandarins, mettant ainsi la France au niveau des meilleurs dans l’évaluation du médicament. Mais ses héritiers se sont confinés dans une stature rigide qui aujourd’hui montre également ses limites non humanistes. Concrètement, le praticien s’appuie sur son expérience et ses observations qui ne sauraient mentir. Le méthodologiste s’arc-boute sur les seules données méthodologiquement irréfutables qui garantissent la « force » de la preuve.

Quand les anciens entrent en « réseaunance » mondiale 

Soudainement voici qu’un praticien, un ancien, le professeur Didier Raoult se met en scène sur les réseaux sociaux sonnant la « fin de partie » avec pour panache la chloroquine auquel il enjoint le monde de se rallier. Ce coup médiatique l’a propulsé au cœur du débat sur le traitement du COVID-19. La majorité des recommandations thérapeutiques du COVID-19 citent désormais la chloroquine qu’il a propulsé au rang de thérapie miracle contre le virus. La France a cédé sous la pression et a autorisé le recours à ce médicament. L’étude de Didier Raoult est de mauvaise qualité méthodologique, c’est un fait indéniable, elle ne permet pas légitimement de claironner la fin de partie loin s’en faut. Elle a été vite et mal faite car elle était destinée à prendre date [3]. Mais, malgré tous ses défauts, elle n’est pas sans intérêt si on y regarde de plus près dans le contexte de ce qui est connu par ailleurs.

Les théoriciens de la médecine fondée sur la preuve, la référence dans le monde [4, 5, 6] pour réaliser des recommandations thérapeutiques, nous apprennent qu’il faut avant toute décision :

– Colliger l’ensemble des preuves disponibles (revues systématiques de la littérature)

– Les classer en fonction du niveau de preuve (gradation des évidences identifiées)

– Réaliser une méta-analyse des données (quand c’est faisable)

Le débat furieux entre les pro et anti chloroquine a conduit toutes les parties à perdre de vue ces 3 points qui constituent la base de toute recommandation médicale.

Que sait-on ?

– La Chine a réalisé plus de 170 essais cliniques [7]. Le produit le plus utilisé a été la chloroquine. Les résultats ont été peu publiés.

– Sur 80 patients souffrant de lupus (fragiles à haut risque) traité par chloroquine à Wuhan aucun n’a présenté de COVID-19 [8].

– L’université de Shanghai attribut l’inflexion de l’épidémie à l’introduction systématique de la  chloroquine [9].

– Les guides thérapeutiques chinois recommandent désormais la chloroquine systématiquement [10, 11].

– La Corée du Sud a adopté la chloroquine comme traitement de référence pour le COVID-19[12].

– 3 essais randomisés ont été publiés un positifs (62 patients) [13] et 2 études sont négatives. L’un porte sur 30 patients [14] avec des biais de confusion, l’autre sur 150 patients [15] est négatif, mais lorsqu’on ajuste sur le biais de confusion majeur (les thérapies concomitantes) est positif.

– Un essai comparatif non randomisé chez des patients [16] sévère hospitalisés pour pneumonie n’a pas montré de bénéfice de la chloroquine.

– Une étude observationnelle sur la chloroquine montre des résultats prometteurs [17].

– Quatre études observationnelles ont été réalisées associant chloroquine et azithromycine. Une étude sur 11 patients [18] n’a pas montré de résultats probants et 3 études [3, 19, 20] (sur 36, 80 et 1061 patients) ont montré des résultats prometteurs.

– Les Chinois ont considéré que chez les patients sévères, l’inflammation majeure rendait improbable l’efficacité des traitements à visée antivirale.

Les études randomisées sont associées à de multiples biais notamment liés à l’administration concomitante de plusieurs produits antiviraux et les profils de sévérité des patients inclus très variables  qui rendent leur interprétation très compliquée. Les études observationnelles sont aussi difficiles à interpréter en raison de l’absence d’une population de référence pour la comparaison. On ne connait pas le taux de guérison spontanée. La différence de fréquence de réalisation de test diagnostic par PCR, pourraient expliquer en partie les différences de résultats entre les centres mais probablement pas tout. Les méta-analyses ne sont pas faisables en raison de l’hétérogénéité des études et des indicateurs de résultats.

Selon la médecine fondée sur la preuve on se trouve dans un niveau de preuve faible probablement 4/5, 1/5 étant le meilleur score (« pour arriver à ce score nous avons ignoré les études randomisées associées a de nombreux biais et uniquement considéré les études observationnelles. »). Dans une situation de crise, avec un risque de mortalité significatif, ce niveau de preuve est suffisant pour recommander avec prudence la chloroquine avec ou sans azithromycine.

À la vue des données et des connaissances actuelles, Il conviendrait alors de définir les profils à risque et de les traiter tôt après une évaluation soigneuse du bénéfice/risque.  Lorsque les patients arrivent en réanimation, ils ne sont souvent plus porteurs de virus mais présentent des fonctions vitales défaillantes, une surinfection bactérienne et une inflammation aigue. Il est alors trop tard pour prescrire les antiviraux comme le signale l’Académie de Médecine [21]. Contrairement aux recommandations du Haut Comité de Santé Publique qui réservent la chloroquine aux patients sévères [22].

Au-delà des recommandations thérapeutiques d’autres recommandations de bon sens sont nécessaires :

– Dépister massivement,

– Isoler les cas positifs et traiter tous les patients à risque

– Dépister les contacts des cas positifs

– Sortir de confinement ceux qui ont développé des anticorps.

– Recommander le port du masque alternatif, à défaut du masque chirurgical dans les lieux publics

Les faits plaident en faveur de la recommandation de la chloroquine associée à l’azithromycine pour traiter le COVID-19 à la phase précoce notamment chez les patients à risque.  Cette recommandation reposant sur des évidences à faible niveau de preuve doit rester flexible et permettre au prescripteur d’évaluer le bénéfice risque dans le cadre du colloque singulier. Ces deux traitements ne sont pas dénués d’effets secondaires qui pourraient être sévères, et doivent être associés à une surveillance médicale stricte.  En parallèle, une surveillance étroite des résultats devrait être mise en place pour permettre d’ajuster les recommandations sur cette association si besoin était.

Il est regrettable que les nombreuses études chinoises, qui devraient être finies pour la majorité, semblent sous embargo. L’étude Discovery pourrait ne pas répondre à la question dans la mesure où elle recrute des patients sévères. De plus, dans les études publiées, la place respective de la chloroquine et de l’azithromycine au niveau des résultats observés n’est pas claire.

Mais au lieu de recourir sereinement aux outils de la médecine fondée sur la preuve, la France est entrée dans cette querelle stérile qui a divisé la communauté scientifique et les décideurs politiques.  Didier Raoult a joué le rôle de poil à gratter avec un coup d’éclat totalement déconnecté du niveau de preuve dont il disposait. Les méthodologistes se sont acharnés à décrédibiliser sa publication sans regarder la connaissance accumulée précédemment et a posteriori. Les positions se sont rigidifiées.

Une même loi de gravitation pour tous

Faut-il poursuivre et rester sur ces positions stériles ? Pour réconcilier les deux mondes deux brillants méthodologistes Britanniques [23] qui avaient sans nul doute pressenti se profiler la lutte des anciens et des modernes ont engagé un travail rigoureux sur une situation absurde. Ils ont ainsi proposé de recruter des sujets pour une étude randomisée en double aveugle pour tester l’intérêt du parachute en situation de gravitation lors d’un saut depuis un avion. Ils présentent leur rationnel de cette manière : en l’absence d’essais publiés les données observationnelles sont peu claires puisqu’il existe plusieurs cas rapportés de survivants à des chutes d’avion notamment pendant la guerre. Il n’existe donc à priori aucune preuve formelle de l’utilité du parachute.

Un essai bien conduit selon les règles de l’art s’impose donc.

Ils concluent leur article, qui est une autodérision, en spécifiant qu’il y a deux choix dans une situation exceptionnelle :

– Soit le bon sens doit prévaloir dans l’évaluation du bénéfice risque à partir de connaissances imparfaites.

– Soit on continue notre quête du graal en exigeant que toute décision soit fondée sur des essais cliniques randomisés en double aveugle.

Aux partisans de la seconde option, ils proposent de participer à leur étude d’évaluation du parachute en situation d’exposition à la gravitation lors d’un saut d’un avion.

Une belle leçon, visionnaire, qui appelle les idolâtres des deux bords à plus d’humilité. Aujourd’hui il semble bien que le bon sens ait disparu chez les anciens et les modernes. Le moment des règlements de compte viendra, et on continuera à opposer deux mondes qui ne peuvent exister l’un sans l’autre.

 

*Pour faciliter la lecture chloroquine est utilisé indifféremment pour chloroquine et hydroxychloroquine.

NB : Creativ-Ceutical, une société internationale de conseil en stratégie de prix, d’accès au marché et en économie de la santé pour les industries et les autorités de santé.

Références :

  1. Hulme, O.J., et al., Reply to Gautret et al. 2020: A Bayesian reanalysis of the effects of hydroxychloroquine and azithromycin on viral carriage in patients with COVID-19. medRxiv, 2020: p. 2020.03.31.20048777.
  2. Brogan, D.G., Gautret et al, 2020 – Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial | INTENSIVE Review. Available link: https://intensiveblog.com/gautret-et-al-2020-hydroxychloroquine-and-azithromycin-as-a-treatment-of-covid-19-results-of-an-open-label-non-randomized-clinical-trial-intensive-review/. 2020.
  3. Gautret, P., et al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents, 2020: p. 105949.
  4. Haynes, R.B., et al., Evidence-based medicine: How to practice & teach EBM. Canadian Medical Association. Journal, 1997. 157(6): p. 788.
  5. Davidoff, F., et al., Evidence based medicine. 1995, British Medical Journal Publishing Group.
  6. Ad, O. and G. Guyatt, The science of reviewing research. Ann NY Acad Sci, 1993. 703: p. 125-3124.
  7. Han, R.W., Y.; Dabbous, M.; Liang, S.; Qiu, T.; Toumi, M., Chinese Clinical Studies for Pharmacological Treatments of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Preprints. 2020.
  8. Hydroxychloroquine showed short-term efficacy in the treatment of Novel Coronavirus Pneumonia. 2020 [cited 2020 April 15th]; Available from:

http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2020-02/19/content_269789.htm.

  1. Shanghai expert consensus on the integrated treatment for novel coronavirus pneumonia. , Chinese Journal of Infectious Diseases, 2020.
  2. M.Toumi and S.Aballea, Commentary on Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19. 2020. Journal of Market Access and Health policy (in press)
  3. Qiu, T.L., S.; Dabbous, M.; Wang, Y.; Han, R.; Toumi, M., Chinese Guidelines Related to Novel Coronavirus Pneumonia. Preprints. 2020.
  4. Yoo, J., et al., Report on the Epidemiological Features of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in the Republic of Korea from January 19 to March 2, 2020.
  5. Chen, Z., et al., Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv, 2020: p. 2020.03.22.20040758.
  6. Chen J, L.D., Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, Ling Y, Huang D, Song S, Zhang D, Qian Z, Li T, Shen Y, Lu H, A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhengjiang University, 2020
  7. Tang, W., et al., Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv, 2020: p. 2020.04.10.20060558.
  8. Mahevas. M, et al., No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. 2020: COVID-19 SARS-CoV-2 preprints from medRxiv and bioRxiv.
  9. al, J.S.e., Treatment plan of chloroquine phosphate in Guangdong Province. 2020, The respiratory department of Sun Yat Sen Memorial Hospital of Sun Yat sen University.
  10. Molina, J.M., et al., No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Med Mal Infect, 2020.
  11. Gautret, P., et al., Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. 2020, IHU-Méditerranée Infection.
  12. Philippe Gautret, J.-C.L., Philippe Parola, Van Thuan Hoang , Line Meddeb, Jacques Sevestre, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, Camille Aubry, Sophie Amrane, Piseth Seng, Marie Hocquart, Julie Finance, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Matthieu Million, Philippe Colson, Bernard La Scola, Véronique Veit, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Michel Drancourt, Pierre Edouard Fournier, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoult, Early treatment of 1061 COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin, Marseille, France 2020.
  13. COMMUNIQUÉ DES ACADÉMIES NATIONALES DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE SUR LES TRAITEMENTS À BASE D’HYDROXYCHLOROQUINE DANS LE CADRE DE LA PANDÉMIE DE COVID-19 2020 [cited 2020 April 18th]; Available from: http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2020/03/20.3.26-Communiqu%C3%A9-Anm-AnP-Chloroquine.pdf.
  14. Publique, H.C.d.l.S. Le point sur Le coronavirus. 2020 [cited 2020 April 18th]; Available from: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/PointSur?clef=2
  15. Yeh, R.W., et al., Parachute use to prevent death and major trauma when jumping from aircraft: randomized controlled trial. bmj, 2018. 363.

 

 


Auteur


Mondher Toumi